sexta-feira, 8 de junho de 2012

Ceticismo, Efeito Placebo e Homeopatia




Ninguém seria capaz de defender com muito sucesso o argumento de que nossas ações são sempre e exclusivamente racionais. Apesar da nossa vã pretensão de sermos seres racionais, não há como justificar em termos completamente lógicos aspectos centrais da natureza humana: a preferência por uma determinada cor, a escolha de um estilo musical, a predileção por um estilo artístico, a paixão arrebatadora. E é exatamente por reconhecer ser parte indissociável da natureza humana que a ciência se vale de alguns artifícios para tentar se precaver da influência das nossas emoções sobre os nossos julgamentos, tornando-os mais objetivos, e menos sujeitos às idiossincrasias das nossas paixões. Há espaço para a arte e há espaço para a ciência. Uma não se contrapõe à outra. Mas são domínios diferentes.

A efetividade de um tratamento médico deve poder ser avaliada independentemente das paixões do médico que o administra. Ou seja, o fato do médico acreditar ou não no tratamento administrado, não tem, teoricamente, nenhum efeito direto sobre a sua efetividade (exceto talvez se a sua expectativa influenciar a expectativa do paciente sendo tratado). Isto não significa dizer entretanto que as expectativas do paciente não contam. Aqui, há muita evidência apoiando a ideia de que acreditar na efetividade do tratamento é fundamental para que o paciente se beneficie dele. Esta expectativa de melhora ou de cura está na base de um dos efeitos mais fascinantes da farmacoterapia moderna, chamado de “efeito placebo”.

O efeito placebo está associado à expectativa depositada pelo paciente na efetividade do seu tratamento. Por exemplo, a simples administração de comprimidos de lactose (uma substância farmacologicamente inerte) a um paciente com depressão, pode minimizar a intensidade de seus sintomas, desde que o médico não fruste a expectativa de cura do paciente revelando ao mesmo a real natureza do medicamento embuste. Interessantemente, comprimidos placebo de “200 mg” são mais efetivos que comprimidos placebo de “100 mg” (mesmo se tratando de formas farmacêuticas preparadas a partir de insumos inertes), e um placebo com gosto amargo mais efetivo que um placebo de sabor doce.
O efeito placebo é real e já foi demonstrado em inúmeras situações. Para se ter uma ideia do seu poder, é preciso saber que ele não se restringe a patologias com sinais e sintomas de avaliação mais difícil, como é o caso da depressão e outras doenças psiquiátricas, cuja melhora ou cura está em sua maioria apoiada nos resultados de avaliações clínicas fundamentadas na aplicação de questionários estruturados e não na medida de algum parâmetro fisiológico ou bioquímico quantitativo.

Um exemplo que ilustra muito bem o poder do efeito placebo foi um experimento realizado em um grupo de cardiopatas com indicação de uso de marcapasso (Linde C., et al., 1999). Estes indivíduos foram aleatoriamente divididos em dois grupos após a cirurgia para implantação do marcapasso. O primeiro grupo teve o marcapasso ligado no modo ativo (o modo convencional). O segundo grupo teve o marcapasso ligado no modo passivo, que é um modo ineficiente do marcapasso funcionar. Os voluntários obviamente não sabiam (nem tinham como descobrir) em que grupo estavam. Os pacientes dos dois grupos foram então acompanhados através de avaliação eletrocardiográfica e ecocardiográfica. Os resultados mostraram de forma clara e surpreendente que mesmo para o grupo de pacientes no qual os marcapassos estavam funcionalmente desligados (modo passivo) ocorreram alterações no eletrocardiograma e ecocardiograma estatisticamente significativas e sugestivas de melhora.

Por reconhecer a importância do efeito placebo sobre a resposta de um indivíduo ao tratamento farmacológico e a outras intervenções, os ensaios clínicos de novos medicamentos são geralmente realizados para determinar se o novo medicamento ou a nova intervenção são, pelo menos, mais efetivos do que o efeito placebo em minimizar os sinais e sintomas que se pretende tratar. Se uma indústria quer comercializar (e lucrar com isso) um medicamento, alegando que este possui eficácia, ela deve ser capaz de provar que ele é pelo menos melhor do que pílulas de açúcar inertes, ou seja, para além do nível de melhora promovido pelo placebo. Para fazer isto de forma convincente e isenta, os ensaios clínicos de novos medicamentos devem ser realizados comparando-se em voluntários o efeito do tratamento com o efeito de um placebo (pílulas, comprimidos ou outra forma farmacêutica adequada, idêntica sempre que possível em aspecto, cor, odor e sabor ao medicamento teste, mas formulada com insumos farmacologicamente inertes como a lactose). Para eliminar a possibilidade de viés por parte dos profissionais responsáveis pela execução do ensaio clínicos e de forma a nivelar a expectativa entre todos os voluntários da pesquisa, os ensaios clínicos são geralmente realizados de forma duplamente cega: nem os voluntários e nem os investigadores do estudo sabem quais pacientes estão recebendo o tratamento e quais recebem placebo. Esta informação (quem de fato recebeu placebo ou tratamento) fica confiada a uma pessoa que não participa do ensaio clínicos até o fim do mesmo, quando então se revela quais os pacientes estavam no grupo que recebeu o placebo e quais receberam o tratamento, para finalmente se avaliar se a efetividade do tratamento superou a do placebo.

Pílulas inertes de açúcar são também conhecidas por outro nome, certamente mais familiar: Homeopatia. O uso disseminado de uma doutrina médica do século XVII, sem nenhuma base racional, em contraposição a todo conhecimento científico acumulado nas áreas das ciências da natureza, e baseada na administração de placebo é uma das provas mais contundentes de que nossas ações não são motivadas apenas pela razão. Talvez não seja tão surpreendente que pessoas leigas se tratem com homeopatia, afinal a maioria delas nem desconfia que estão sendo tratadas com um medicamento inerte e além disso, todos que já foram atendidos por homeopatas descrevem o cuidado e o nível de atenção a detalhes com que suas queixas são recebidas pelo médico homeopata, que se preocupa com detalhes da vida do paciente que são simplesmente ignorados por médicos alopatas. E é claro que este fato ajuda a potencializar as expectativas do paciente sobre o tratamento. Aliás, atenção e a percepção de acolhimento também funciona como um potente placebo entre alopatas é claro, e aqui estes teriam muito a aprender com os médicos homeopatas. Mas entre os mais aguerridos defensores da homeopatia estão não apenas leigos, mas médicos, farmacêuticos, enfim, muitos profissionais da área da saúde, que defendem a homeopatia como uma forma de tratamento útil e eficaz. Há escolas de homeopatia e a Associação Médica Brasileira reconhece a homeopatia como especialidade médica. O Ministério da Saúde a considera como uma prática complementar válida e recursos públicos são utilizados na promoção da homeopatia. Mas como que um médico que estudou farmacologia, que sabe como um medicamento atuando em receptores farmacológicos tem um efeito dependente de sua dose, que teve aulas práticas demonstrando este efeito; como um tal indivíduo pode acreditar que quanto mais diluído um medicamento homeopático (diluições tão colossais a ponto de não se ter mais uma única molécula da substância original) mais potente ele será? Se um medicamento homeopático funcionasse, seria preciso reescrever toda a química, física, fisiologia e farmacologia de uma tacada só. Na época de Hanneman (o pai da Homeopatia) não se conhecia absolutamente nada sobre biologia molecular, receptores farmacológicos, agonistas, antagonistas, bioquímica, etc. Sem falar que a própria Medicina vivia na idade das trevas. Os melhores tratamentos consistiam de uma das seguintes opções: sangrias, sanguessugas, misturas de metais pesados tóxicos, laxantes e purgativos. Um tratamento que não matasse o paciente era uma imensa vantagem nesta época. E a Homeopatia com suas ultra diluições fazia exatamente isso.

O que me traz a questão abordada no início deste post. Porquê acreditamos em algo que se contrapõe tão brutalmente à razão e aos fatos? Tenho muitos colegas de Universidade que acreditam que a homeopatia é uma forma de tratamento válida. E que este meu ceticismo é de uma arrogância imensa. Para estes eu gostaria de reafirmar que a verdadeira arrogância é jogar no lixo todo o cabedal de conhecimento acumulado pela humanidade na área das ciências da natureza: física, química, bioquímica, biologia molecular, fisiologia, farmacologia, para acomodar e defender uma prática para a qual não há nenhuma evidência convincente. Rejeitar uma ideia por falta de evidências suficientes não é arrogância. É apenas coerência.

sábado, 21 de abril de 2012

Curas Milagrosas

A legislação sanitária brasileira proíbe qualquer indústria de comercializar produtos com alegações terapêuticas sem comprovação científica. Isto é crime sanitário, previsto em lei. Produtos com alegações terapêuticas precisam de registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Para conseguir o registro de seu produto, as indústrias precisam comprovar que ele é seguro e eficaz, o que, no caso de medicamentos por exemplo, envolve uma série de ensaios pré-clínicos (em animais de laboratórios ou outro modelo conveniente) e clínicos (em voluntários humanos). A indústria precisa fornecer a evidência científica da eficácia e segurança de seu produto à ANVISA na forma de um dossiê, que é então avaliado pelos técnicos da agência, que podem deferir ou não o pedido de registro, ou solicitar testes adicionais. Isto não é nenhuma novidade, e aliás, parece razoável até mesmo à luz de uma relação puramente de consumo: até quando falamos de bens que não afetam diretamente a nossa saúde, como uma impressora por exemplo, queremos sempre ter a certeza de não estar comprando gato por lebre. E obviamente a falha de um medicamento tem consequências certamente bem mais sérias do que um atolamento de papel na impressora que você comprou errado. A legislação sanitária é resultado de uma reação da sociedade aos falsários do passado que exploravam a fé alheia. As pomadas de óleo de cobra, os elixires da juventude, o suco de noni, e tantos outros milagres prometidos têm sua comercialização proibida pela legislação sanitária, pois ao ser enganado com uma cura mentirosa o paciente deixa de se submeter a um tratamento que poderia ser eficaz. E é por isso que me parece completamente surreal a situação dos pastores que vendem curas milagrosas: a crença em Deus e a atenção ao dízimo garantem a cura de todos os males: AIDS, câncer, alergias graves, reumatismo, epilepsia, artrite, artrose, paraplegia, e a lista continua. Porquê que a nossa legislação sanitária não proibe os pastores de fazerem alegações terapêuticas não fundamentadas na ciência? Não seria também imperativo damandar destes semi-analfabetos - cuja única fonte de conhecimento em fisiologia, farmacologia, patologia e terapêutica foi obtida no único livro que a maioria deles leu e que por todos os padrões vigentes está, no mínimo, desatualizado - o mesmo rigor sanitário que as indústrias precisam satisfazer? Até quando estes falsários irão aumentar os seus rebanhos (de gente e de bois) vendendo curas que não existem?

domingo, 25 de março de 2012

Ciência x Religião: O que as estatísticas nos mostram?


Existem muitos cientistas que acreditam em Deus? Bem, a pergunta, colocada desta forma, suscita perguntas adicionais. O que queremos dizer exatamente com “acreditam em Deus”? Deixando este pequeno problema de lado por ora, sem se preocupar com exatamente o que queremos dizer com a pergunta, a resposta mais sincera e direta é: Sim, claro que existem cientistas que acreditam em Deus. Quantos são? Bem, esta pergunta já foi feita antes, e a sua resposta é o que tentarei discutir neste post. James Henry Leuba (1867-1946) foi um psicólogo norte-americano que ficou conhecido pelo seu trabalho no campo da psicologia da religião. Em 1916 este pesquisador realizou um estudo clássico no qual descobriu que, àquela época, 58% de uma amostra de 1000 cientistas norte americanos, aleatoriamente selecionada, não acreditavam em Deus. No seu estudo, Leuba previu que à medida que o nível de educação científica aumentasse na população em geral, este número de não crentes tenderia a aumentar. O método utilizado por Leuba foi enviar um questionário, juntamente com um envelope selado, para a sua amostra aleatória de 1000 cientistas. As perguntas no questionário de Leuba se referiam a crença em Deus e na crença na imortalidade:


I - Perguntas sobre a crença em Deus no questionário de Leuba:
1. Eu acredito em um Deus que se comunica afetiva e intelectualmente com a humanidade; i.e. um Deus para o qual podemos rezar em espera de uma resposta. Por “ ” queremos significar mais do que o efeito subjetivo, psicológico da oração.
2. Eu não acredito em Deus como definido acima.
3. Eu não tenho nenhuma posição definida sobre esta questão

II - Perguntas sobre Imortalidade pessoal no questionário de Leuba. Isto é, a crença na continuidade da vida pessoal após a morte em outro mundo.
1) Eu acredito em:
a.Imortalidade pessoal para todos
b.Imortalidade condicional; ou seja, para aqueles que já alcançaram certo estado de desenvolvimento.
2) Eu não acredito nem na imortalidade incondicional nem na imortalidade condicional.
3) Eu não tenho nenhuma posição definida sobre esta questão.
4) Apesar de eu não acreditar em imortalidade pessoal, eu a desejo:
a.Intensamente.
b.Moderadamente.
c.Não desejo.

Após esta primeira pesquisa em 1916, dois autores (Larson, EJ e Witham, L) repetiram o trabalho de Leuba em 1996. Seus resultados não confirmaram a previsão de Leuba, mas foram talvez tão surpreendentes quanto(embora por razões opostas): A mesma proporção de cientistas que não acreditam em Deus foi encontrada em 1996: aproximadamente 55% dos que responderam ao questionário (entre não crentes e agnósticos). Isto foi um resultado inesperado, pois achava-se que o número tivesse aumentado entre 1916 e 1996 como resultado de uma maior influência das ciências naturais e do conhecimento científico em geral. Há limitações na comparação da pesquisa realizada em 1996 com aquela que Leuba realizou em 1916: uma das principais limitações é que a amostra de 1000 cientistas aleatoriamente selecionados representava, em 1916, 20% da população de cientistas nas áreas de biologia, física e matemática. Em 1996 a amostra representava apenas 3%. Além disso, a taxa de resposta ao questionário em 1996 foi menor (60%) do que em 1916 (70%). Ainda assim, o resultado foi, de certa forma, inesperado. Entretanto, quando em 1916 Leuba reanalisou os seus dados, considerando apenas os mais renomados cientistas de sua amostragem (ele utilizou como critério o livro “American Men of Science”, uma referência popular na época) ele encontrou uma taxa de não crentes de 70%. Em 1997, quando Larson e Witham consideraram também apenas os cientistas mais renomados da sua amostra do estudo de 1996 (aqueles que eram membros da National Academy of Sciences of the USA) os resultados mostraram que cerca de 79% não acreditavam em Deus e cerca de 76,3% não acreditavam em imortalidade (considerando os físicos) e taxas de 65,2 e 69% (respectivamente) foram encontradas para cientistas da área biológica. Se compararmos todos estes resultados entre as pesquisas realizadas em 1916, 1933 e 1998 (dados de 1996), a tendência que Leuba anteviu parece clara (clique na Tabela para visualizá-la em uma janela separada e em maior resolução):


Assim, voltando à pergunta do início do Post, é bem verdade que um número significativo de cientistas ainda acreditam em Deus, mas este número tem indubitavelmente diminuído seguindo uma tendência claramente visível, e sem dúvida, é uma proporção de crentes bem menor do que aquela prevalente entre a população em geral, o que mostra uma relação inversa entre conhecimento nas áreas das ciências naturais e a crença em um Deus pessoal.

Referências:

1)Larson, E. J. & Witham, L. Nature 386, 435-436 (1997)
2)Leuba, J. H. The Belief in God and Immortality: A Psychological, Anthropological and Statistical Study (Sherman, French & Co., Boston, 1916).
3)Leuba, J. H. Harper's Magazine 169, 291-300 (1934).
4)Larson, E. J. & Witham, L. Nature 386, 435-436 (1997).

sábado, 10 de março de 2012

O literalismo e a intolerância do Padre Paulo Ricardo, o "Silas Malafaia" da Igreja Católica


O que pode ser pior do que Silas Malafaia, o pastor protestante pentecostal que defende e prega a teologia da prosperidade com uma veemência colérica, a ponto de chamar os seus colegas de profissão que não estão dispostos a cobrar pela salvação, de idiotas? Ou o Silas Malafaia que prega a homofobia através da interpretação literal da Bíblia? Silas Malafaia certamente representa o pior da teologia da prosperidade dentro do universo pentecostal, mas com certeza não é o único. O que faz dele uma figura de destaque neste ofício da usurpação através da fé alheia (duvido que ele próprio tenha alguma fé verdadeira) é a maneira colérica, abertamente preconceituosa e agressiva com que costuma pregar. Esta é uma atitude raramente associada aos padres da igreja católica, que costumam ter um maior apego à liturgia, à sacralidade da igreja e que geralmente os levam a ter maior comedimento verbal. Aliás, esta é uma atitude que é repudiada por muitos neopentecostais, como bem demonstrou o bispo Edir Macêdo neste vídeo em que ensina a jovens obreiros da sua Igreja o que o povo espera de um líder religioso, lembrando a timidez dos padres e o "botar para quebrar" dos pastores da Universal (2 minutos e 10 do vídeo).



Mas há um "new kid on the block" na Igreja católica que causa estardalhaço: O Padre Paulo Ricardo é uma espécie de alter ego católico de Silas Malafaia. O clérigo da arquidiocese de Cuiabá acha que a Igreja Católica precisa ser reformada e ele tem se empenhado com paixão a esta nova cruzada. Nas suas próprias palavras, a Igreja sofre hoje de uma espécie de "AIDS espiritual". Seria como se os seus valores mais sagrados estivessem sendo destruídos pela complacência do establishment católico com a tolerância religiosa, pela adoção de atitudes mais progressistas na sociedade e pelo indecoroso desapego à interpretação literal das escrituras. Acredito que a analogia com a AIDS não tenha sido mero acaso, abrigando ali um preconceito sutil...arrisco especular que o padre acredite que a AIDS espiritual da qual sofre a igreja é uma doença que pode levá-la à ruina pelo afastamento pecaminoso de seus valores e dogmas, de forma análoga com que a síndrome da imunodeficiência "castigou" os homossexuais pelo pecado que cometeram atentando contra os conselhos sagrados da Bíblia (quem tem alguma dúvida de que a interpretação literal da bíblia é homofóbica leia Levíticos 18-22). Com suas investidas contra os padres que não usam batina, contra os "padres-boy" que vivem "no mundo" como ele costuma ironizar, o padre provocou a ira de seus colegas da arquidiocese de Curitiba que solicitaram o seu afastamento das suas atividades de magistério (que me desculpem aqui os verdadeiros professores). Uma legião de séquitos saíram em sua defesa e abaixo-assinados pipocaram na Internet. Aparentemente o padre não está sozinho ao defender uma interpretação literal das escrituras, ao dizer que os padres precisam usar suas batinas, ao condenar os setores mais progressistas da igreja católica que estariam mais preocupados em agradar aos homens do que a Deus, ao denunciar os padres-celebridades que deturpam a verdadeira missão da Igreja. As opiniões se dividem. Há muitos padres que talvez se regozijem secretamente por terem um porta-voz tão corajoso e disposto a defender ideias que sejam tão politicamente incorretas, mas fieis aos dogmas católicos. E há também uma boa parte de seus colegas de profissão que se sentem pessoalmente ofendidos pela sua crítica, que acham que o padre está equivocado ao "reduzir a rica tradição da Igreja a um pequeno número de normas e restrições" como escreveram na carta solicitando o seu afastamento. A mim nada poderia soar mais retrógrado e atrasado do que as ideias do padre Paulo Ricardo. Mas eu sou um ateu confesso e não tenho a menor simpatia por uma instituição que historicamente representou tamanho obstáculo ao livre-pensamento, às liberdades individuais, que apoiou a escravidão e que matou mais gente neste planeta do que muitas guerras, e que ainda hoje tenta em toda a oportunidade se imiscuir nos assuntos mais importantes de um estado que se diz laico. Já para os adoradores da fé católica, confesso que não consigo entender tamanha oposição a um personagem cujo único defeito é defender a interpretação literal das escrituras. Certamente que existem setores progressistas da Igreja que defendem uma maior liberdade interpretativa da bíblia, mas a tão apregoada tolerância deveria servir também à defesa de uma convivência pacífica com os que pensam diferente. Talvez tenha sido por esta razão que o jornalista Reinaldo Azevedo acusou os detratores do Padre Paulo Ricardo de estarem pregando um "cristianismo stalinista". Discordo de quase tudo o que este jornalista defende, mas tenho que admitir que ele talvez esteja certo ao comentar que talvez o único pecado do padre Paulo Ricardo tenha sido "ser católico demais". Pelo menos ninguém pode o acusar de hipocrisia. O padre Paulo Ricardo só faz escancarar - sem a máscara conveniente da tolerância e do politicamente correto - o que esperar de um mundo aonde a bíblia é considerada a palavra final em termos de ética e moral. Para mim, ele é uma espécie de garoto-propaganda (qualquer semelhança com Carlos Moreno é realmente uma infeliz semelhança) que nos faz lembrar dos perigos da intolerância e do literalismo bíblico/religioso. Não assinarei abaixo-assinados, mas torço para que ele continue nos iluminando com a mensagem de intolerância que revela de forma tão flagrante os males da religião.

quinta-feira, 2 de fevereiro de 2012

Como a complexidade surge em máquinas moleculares: o conformismo preguiçoso dos criacionistas frente à força do método científico

Os adeptos do design inteligente, a versão fashion do velho criacionismo, depositam uma fé quase inabalável no conceito de complexidade irredutível. Segundo eles, estruturas moleculares ou funcionais complexas, como o flagelo bacteriano ou o olho humano, não podem ter surgido através de um processo de evolução gradual uma vez que nenhuma de suas partes constituintes funciona sem as demais, ou seja, a função seria dependente do arranjo cooperativo entre as suas diversas partes constituintes (1). Os exemplos prediletos dos adeptos do design inteligente para demonstrar o conceito de complexidade irredutível se modernizaram, atravessando o nível hierárquico de órgãos e sistemas e chegando ao nível macromolecular. Assim, o esforço dos criacionistas se desviou de órgãos como o olho e encontrou solo fértil em estruturas macromoleculares complexas como o flagelo bacteriano ou em vias bioquímicas interdependentes que compõem a cascata de coagulação sanguínea. Não é preciso lembrar que o criacionismo é uma pseudociência preguiçosa: ela não precisa e nem tem a pretensão de fornecer uma explicação racional alternativa à teoria da evolução, mas apenas negá-la. É mais um exemplo do que se convencionou chamar de "God of the gaps", ou seja, algo como "O Deus das lacunas". Aproveitar-se de pequenas lacunas do nosso conhecimento científico atual, sem oferecer nada em troca, e ao mesmo tempo ignorando o cabedal de fatos que SÃO satisfatoriamente explicados pela evolução, como justificativa para apoiar a ideia de um Deus onipotente e onisciente, é no mínimo irracional, mas eu chego a achar que é mesmo uma espécie de má-fé (sem nenhum trocadilho infame implícito). No caso do flagelo bacteriano, como em tantos outros exemplos da biologia, a complexidade e a sintonia com a qual os componentes desta fantástica estrutura realizam as suas funções é realmente impressionante. Pode ser difícil entender como o flagelo bacteriano veio a existir, mas invocar a varinha de condão divina não é o melhor caminho para chegar a alguma informação confiável (e em sintonia com os fatos) de como isso aconteceu. Não adianta para os cientistas, tentar argumentar que talvez o passado evolutivo não tenha nos legado os fósseis moleculares necessários à elucidação da origem do flagelo. Afinal, apontar a falta de um registro fóssil completo é uma das estratégias mais utilizadas e mais enfadonhamente preguiçosas que os criacionistas usam para negar a evolução. Mas felizmente o bom senso não é a única arma contra o design inteligente. A arma mais eficaz continua sendo este acúmulo gradativo e incremental de conhecimento obtido segundo um método simples mas bem definido, conhecimento este que é revisado continuamente frente à pressão evolutiva de novos fatos e que se convencionou chamar de ciência.
O flagelo é uma estrutura presente tanto em células eucarióticas quanto procarióticas. Talvez o exemplo mais famoso seja aquela cauda que costumamos observar nas imagens dos espermatozóides através de microscopia óptica. Muitas espécies de bactérias também possuem flagelos dos quais se utilizam principalmente (mas não somente) para sua locomoção. A Figura abaixo mostra a estrutura detalhada de um flagelo típico de uma bactéria gram-positiva.

Figura mostrando as principais partes e proteínas que compõem o flagelo de eubactérias (Fonte: Wikipedia)

É impossível não notar a semelhança entre a estrutura de um flagelo bacteriano como este e a de um motor elétrico. Enquanto os proponentes do design inteligente acreditam que as proteínas que resultam da expressão dos cerca de 50 genes relacionados aos flagelos de eubactérias foram combinadas e estruturalmente montadas em toda sua perfeição e glória, de uma só vez, através do plano diretor de uma inteligência transcendental superior, a ciência possui razões para acreditar que esta estrutura é o resultado da evolução a partir de estruturas mais simples e homólogas que já existiam em outras espécies, embora desempenhando muitas vezes função diversa. Em evolução isto é geralmente conhecido como exaptação e é um belo exemplo da natureza modular dos genes e seu papel na emergência de novas funções (2,3). Apesar da alegada complexidade irredutível do flagelo já ter sido adequadamente refutada (4,5), os argumentos utilizados nesta crítica são interessantes pois podem eventualmente servir de base para explicar o surgimento e a evolução de outras máquinas moleculares igualmente complexas NA AUSÊNCIA DE REGISTRO FÓSSIL. A ausência de registro fóssil para nos ajudar a elucidar as vias evolutivas a nível macromolecular aliás, já foi especulada como uma das razões para a mudança de foco dos criacionistas do nível de órgãos/sistemas/organismo - aonde o registro fóssil apoia de forma inconteste a teoria da evolução - para o nível molecular/supramolecular, aonde o registro fóssil na maioria das vezes simplesmente não existe (embora técnicas genéticas recentemente desenvolvidas estejam desafiando esta lacuna, ver mais abaixo). Quais são os argumentos a favor da evolução do flagelo bacteriano? Qual o seu poder preditivo? Eles estão apoiados em fatos? Bem, para entender um pouco este argumento, é preciso ter em mente que existem diversos tipos de flagelos bacterianos e estruturas relacionadas, como os cílios e as fímbrias. Algumas destas estruturas mostram grau significativo de homologia (semelhança) entre suas proteínas constituintes, como por exemplo entre o flagelo das arqueobactérias e as fímbrias de certas eubactérias (fímbrias do tipo IV), mas não há homologia entre as proteínas do flagelo presente nas eubactérias e nas arqueobactérias (5). Suas estruturas também podem variar bastante no número de proteínas constituintes, o que por si só já indica que a complexidade destas estruturas não é assim tão irredutíve!. Também percebe-se facilmente porquê não há sentido em argumentar a complexidade irredutível "do" flagelo bacteriano. Sim, pois de qual flagelo se trata? Geralmente a argumentação dos criacionistas tem se concentrado no flagelo das eubactérias (como aquele mostrado na Figura 1). Este flagelo é constituído basicamente de 3 partes: o elemento propulsor filamentar (1), uma junção/gancho (2) e uma espécie de motor molecular (3) que compreende todas as proteínas integradas ao espaço periplásmico e à membrana interna. Mas igualmente funcional é o flagelo bacteriano das arqueobactérias, que seria melhor descrito em termos de dois constituintes: o motor e um filamento/junção combinados, mostrando que existem estruturas mais simples e ainda assim perfeitamente funcionais. Mas há um argumento ainda mais forte do que a diversidade de formas em que ocorrem os flagelos de diferentes espécies de microorganismos. Este argumento se baseia no fato de que existem na natureza estruturas formadas de apenas algumas das mesmas proteínas que compõem o flagelo e que são perfeitamente funcionais para desempenhar uma função completamente diferente. Geralmente esta função é a de secreção. Estas duas funções aparentemente não relacionadas, a secreção e a motilidade, devem muito à estrutura modular das proteínas que compõem o flagelo bacteriano. Na bactéria Yersinia pestis (o agente causal da peste bulbônica), uma espécie de versão vestigial do flagelo bacteriano (mas com cerca de mais de 20 proteínas a menos do que ele) exerce a função de secretar no hospedeiro diversas substâncias que participam da sua patogenicidade. Existe grande semelhança estrutural entre o sistema de secreção do tipo III existente nestas bactérias e o flagelo de algumas eubactérias. A semelhança não é só estrutural: um elevado grau de homologia existe entre as proteínas das duas estruturas exercendo funções estruturais análogas. Diferentemente do flagelo porém, que possui adicionalmente o complexo de proteínas MotAB que serve como um transdutor do gradiente de prótons responsável por fazer girar o flagelo, o sistema de secreção tipo III fica ancorado na parede bacteriana e é imóvel. Uma estrutura homóloga com cerca de 20 proteínas a menos e ainda assim funcional não parece um exemplo muito convincente de complexidade irredutível. Mas e o que dizer daquelas estruturas que não possuem análogos que permitam inferir o seu caminho evolutivo? Há alguma forma de aprendermos sobre a evolução de estruturas moleculares sem um "registro fóssil"? Em um artigo recente, Thornton JW e cols. (6) aplicaram uma série de técnicas envolvendo análise computacional filogenética e síntese genética para estudar a evolução de uma estrutura molecular complexa - a bomba de prótons V-ATPase dos fungos, uma estrutura que bombeia prótons em vesículas intracelulares e está relacionada a funções como tráfego de proteínas e endocitose mediada por receptor. Pode-se inclusive imaginar alguma semelhança entre a estrutura da V-ATPase e o sistema móvel do motor que compõe o flagelo, este também sensível ao gradiente de prótons. A V-ATPase dos fungos é composta de uma estrutura hexamérica (o anel Vo) que também possui movimento de rotação para mover os prótons através das organelas

Figura mostrando a evolução do anel Vo da H+-ATPase dos fungos. Em "a" a estrutura de domínios da proteína presente nos fungos e constituída de 3 diferentes proteínas e em "b" a filogenia provável na evolução do anel Vo nos fungos e em outros animais. Adaptado de (6).


Na maioria das espécies (todos os animais eucariotos por exemplo) o anel requer cópias de apenas dois tipos de proteínas, a Vma3 e Vma16 (que compõem as subunidades 3 e 16 respectivamente), mas os fungos necessitam de uma cópia de uma terceira proteína (Vma11). O que Thornton e seus colaboradores se propuseram a fazer foi tentar descobrir como o anel Vo evoluiu de uma estrutura em que apenas duas proteínas eram suficientes no anel Vo da H+ ATPase do ancestral comum dos fungos (de cerca de 800 milhões de anos atrás) para uma estrutura atual que requer obrigatoriamente 3 proteínas. O caminho que seguiram envolve uma série de experimentos complexos e elegantemente conduzidos, cujos detalhes estão fora do escopo deste post. Mas sucintamente o grupo inicialmente utilizou técnicas de bioinformática para analisar a sequência genética das 139 proteínas atualmente existentes (a versão moderna, "evoluída" dos genes ancestrais). Com esta análise (que calcula as sequências mais prováveis de terem originado durante a evolução as sequências atualmente presentes) foi possível traçar a evolução de frente para trás no tempo e com isso determinar a sequência genética mais provável de ter ocorrido na versão ancestral dos genes exatamente antes e exatamente depois da terceira subunidade ter sido introduzida (Vma11). O grupo então sintetizou estes genes e os transfectou para leveduras para determinar as suas funções. O que eles descobriram é que a terceira subunidade se originou quando o gene que codificava uma subunidade do anel ancestral de duas proteínas se duplicou e os genes resultantes então seguiram caminhos evolutivos divergentes. Além disso, eles determinaram que a duplicação levou a perdas funcionais complementares nas duas proteínas originais ancestrais, o que levou a necessidade de uma terceira proteína. O esquema da Figura abaixo ajuda a compreender melhor:


O esquema (extraído daqui) mostra à direita o anel ancestral (ancestral ring) que possuía apenas duas proteínas. A proteína que resulta da expressão do gene ancestral Anc3-11 já incorporava em si as funções das proteínas modernas Vma3 (verde) e Vma11 (amarela) pois a transfecção do gene Anc3-11 em leveduras deficientes dos genes para Vma3 e/ou Vma11 é capaz de restaurar a capacidade destas leveduras em crescer em meio hipertônico, capacidade esta que é dependente de uma H+ ATPase funcional (6). Ao duplicar-se (o pequeno círculo preto no esquema indica este momento), este gene ancestral passou a codificar proteínas que perderam algumas funções relacionadas a sua complementariedade na formação das subunidades. A Vma 16 (presente no anel dos animais, em vermelho à esquerda, abaixo) permaneceu intacta ao longo da evolução, resultado da preservação do gene Anc16. Mas ao se duplicar, o gene Anc3-11 modificou a proteína original, resultando na proteína Vma3 (no esquema, em azul e com asterisco mostrando ponto de mutação na proteína resultante em relação à Vma3-11 anc) e na proteína Vma11 (no esquema, em amarelo e com asterisco mostrando ponto de mutação na proteína resultante em relação à Vma3-11 anc). A Vma11 passou então a ser obrigatória aos fungos pois é a única capaz de servir de ponte, ligando-se simultaneamente à Vma3 (azul) e à Vma16 (vermelho). Esta máquina do tempo genética é a mais nova arma da ciência para ir aonde nenhum criacionista jamais ousou imaginar!

Vídeos sobre o flagelo bacteriano:
http://www.youtube.com/watch?v=Ey7Emmddf7Y
http://www.youtube.com/watch?v=a_5FToP_mMY&feature=related


Referências:

1.Dembski WA. No Free Lunch: Why Specified Complexity Cannot Be Purchased without Intelligence. Rowman & Littlefield Publishers; 2001. 336 p.
2.Gould S, Vrba E. Exaptation-A Missing Term in the Science of Form. Paleobiology. 1982;8(1):4–15.
3.Patthy L. Modular assembly of genes and the evolution of new functions. Genetica. 2003 jul;118(2-3):217–31.
4.Pallen MJ, Matzke NJ. From The Origin of Species to the origin of bacterial flagella. Nat Rev Micro. 2006 out;4(10):784–90.
5.Young M, Edis T. Why Intelligent Design Fails: A Scientific Critique of the New Creationism. Rutgers University Press; 2004. 240 p.
6.Finnigan GC, Hanson-Smith V, Stevens TH, Thornton JW. Evolution of increased complexity in a molecular machine. Nature. 2012 jan 19;481(7381):360–4.

segunda-feira, 5 de dezembro de 2011

quarta-feira, 24 de agosto de 2011

Davi e Golias ou Meta-análise 1 x Big Pharma 0: Ascensão e Queda do Tratamento Farmacológico da Depressão

Uma matéria na edição deste mês da revista Piauí (Revista Piauí, número 59: Marcia Angell, A epidemia de doença mental) que a minha irmã me recomendou chamou minha atenção. A matéria trata da aparente epidemia de doenças mentais que acomete muitos países desenvolvidos (o foco era os EUA, mas o quadro não é significativamente diferente em outros países). A autora da matéria comentava de forma mais específica três livros publicados recentemente sobre o assunto, que levantam questões bastante incômodas e controversas sobre as teorias mais aceitas sobre os distúrbios mentais como a depressão, que na visão até pouco tempo mais universalmente aceita resultaria de um desequilíbrio nos sistemas de neurotransmissão cerebrais. Um dos livros comentados na matéria da Piauí se concentra justamente no tratamento farmacológico da depressão. Em “The emperor’s new drugs”, Irvine Kirsch, um psicólogo norte-americano, professor emérito da Universidade de Hull e professor da Universidade de Harvard argumenta que os antidepressivos – de qualquer classe farmacológica! – não são clinicamente melhores que placebos (formas farmacêuticas baseadas em algum ingrediente inerte como a lactose e muito usadas em ensaios clínicos como comparador ao efeito do medicamento sendo testado). O autor chegou a esta conclusão bombástica através de alguns estudos de meta-análise, o mais recente deles (Kirsch, I., et al., 2008) envolvendo ensaios clínicos publicados e também dados de ensaios clínicos realizados pelas indústrias farmacêuticas que não haviam sido publicados porquê continham resultados negativos. Para conseguir acesso aos dados que estavam em poder da FDA (Food and Drug Administration), a agência regulatória dos Estados Unidos responsável pelo registro (licenciamento) dos medicamentos naquele país, Kirsch teve que se utilizar do “Freedom of Information Act”, a lei americana que garante o acesso a informações confidenciais de interesse coletivo. Um estudo de meta-análise é “uma síntese estatística dos resultados numéricos de diversos estudos que avaliaram uma mesma questão (Greenhalg, T., 2001)”, neste caso específico a eficácia de quatro medicamentos da nova geração de antidepressivos, que estão atualmente entre os medicamentos mais prescritos (e mais lucrativos) no mundo.
O Livro de Irving Kirsch desconstrói um a um, e com um poder de argumentação cristalino, os principais alicerces sobre os quais se assenta o tratamento farmacológico da depressão, igualando medicamentos como o Prozac (fluoxetina) a não mais que uma pílula de açúcar em termos de efetividade no tratamento da depressão. Entre os resultados interessantíssimos que Kirsch encontrou, está o fato de que o efeito placebo no caso dos antidepressivos é bastante significativo (ver Gráfico abaixo), e que quando comparado a este efeito, os antidepressivos não são melhores, a não ser em um subgrupo de pacientes com depressão muito severa. Mesmo nos casos de depressão severa, para os quais se acreditava que os antidepressivos tinham máxima eficácia, a diferença entre os seus efeitos e os efeitos do placebo não foi clinicamente significativa. Isto significa que os pacientes sob uso de antidepressivos não melhoram, em média, o suficiente para que a depressão medida na escala de Hamilton mostre melhora acima de 3 pontos (numa escala que tem um total de 51 pontos), que é o limite para se considerar uma melhora clinicamente relevante. E a conclusão de Kirsch, apoiada solidamente nos seus dados, é a de que neste subgrupo de pacientes aonde os antidepressivos parecem funcionar isto não ocorre por que eles possuem maior efetividade, mas ao contrário por que o placebo possui menor efetividade, fazendo com que a diferença entre o efeito dos antidepressivos e do placebo aumente, dando a falsa impressão de que o efeito dos antidepressivos é maior. Isto ocorre aparentemente da seguinte forma: Pacientes mais severamente deprimidos são geralmente tratados com doses maiores de antidepressivos e, portanto sofrem de mais efeitos colaterais. Em ensaios clínicos duplo-cegos (nos quais nem o médico e nem os pacientes sabem quem está a receber o antidepressivo ou o placebo), estes pacientes mais severamente deprimidos, que têm maior probabilidade de já terem sido tratados anteriormente e com doses mais elevadas de antidepressivos, irão facilmente inferir – pela ausência dos graves efeitos colaterais com os quais já estão familiarizados– que estão no grupo que recebe tratamento com placebo, diminuindo o efeito destes, e dando a impressão de que os antidepressivos possuem maior efeito do que de fato têm.
Talvez a conclusão mais inquietante do livro de Kirsch seja a sugestão do autor de que a teoria mais aceita para explicar a depressão está completamente equivocada. Na teoria mais aceita atualmente (talvez não por muito mais tempo!), a depressão seria o resultado de uma diminuição na quantidade de serotonina e/ou noradrenalina cerebrais disponíveis na fenda sináptica (a região entre neurônios adjacentes aonde ocorre a transmissão neuronal). Medicamentos antidepressivos como os ISRS (inibidores seletivos da recaptação de serotonina) e os ISRSN (inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina) funcionariam por aumentar a quantidade destes neurotransmissores na fenda sináptica (por inibir a sua recaptação pelo neurônio pré-sináptico). No consenso que se criou (e a palavra criou parece bem apropriada aqui) alguns pacientes possuiriam uma diminuição na disponibilidade de serotonina, outros de noradrenalina ou dopamina e ainda outros pacientes cuja depressão resultaria de uma redução em ambos os neurotransmissores. Mas os dados de vários ensaios clínicos sugerem que a eficácia dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) não é maior do que a dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN). Este é um fato de difícil conciliação com a teoria bioquímica da deficiência de neurotransmissores na depressão, pois os inibidores seletivos da recaptação da serotonina E da noradrenalina deveriam beneficiar uma proporção maior de pacientes (já que beneficiaria aqueles cuja depressão é devida a diminuição da disponibilidade de serotonina, bem como os que possuem deficiência de noradrenalina e até os que possuem uma deficiência na disponibilidade de ambos) do que os inibidores mais seletivos como os ISRS (inibidores seletivos da recaptação de serotonina). Além disso, recentemente uma nova classe de antidepressivos foi descoberta, representada pelo medicamento tianeptina, que é na realidade ao contrário dos inibidores da recaptação de serotonina, um ativador da recaptação da serotonina, ou seja, um fármaco que ao contrário do que se supunha ser necessário para tratar a depressão – aumentar os níveis de serotonina – na realidade diminui os níveis de serotonina. Ou seja, os medicamentos antidepressivos além de serem tão efetivos quanto placebos, não devem sua eficácia aparentemente a nenhuma ação sobre os níveis de serotonina cerebrais, já que medicamentos que aumentam este nível, medicamentos que não afetam este nível e até medicamentos que diminuem os níveis de serotonina parecem ter a mesma eficácia.






Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, et al. (2008) Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 5(2): e45. doi:10.1371/journal.pmed.0050045

Kirsch I. The emperor’s new drugs. Exploding the antidepressant myth. Basic Books, Reino Unido, ISBN: 978-0-465-02016-4